Тациллин Дж лиофилизат (2 г+0,25 г) 12 флаконов (для приготовления раствора для инъекций) в Соликамске

Тациллин Дж (TACILLIN J)

Пиперациллин+Тазобактам (Piperacillinum + Tazobactamum)

антибиотик-пенициллин полусинтетический+бета-лактамаз ингибитор

белый или почти белый порошок

J01CR05. Пиперациллин в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз

+----------------------------------------------------------------------+
¦Название               ¦               Количество (мг)                ¦
¦                       +----------------------------------------------¦
¦                       ¦Дозировка 2 г + 0,25 г ¦Дозировка 4 г + 0,5 г ¦
+----------------------------------------------------------------------¦
¦Действующие вещества                                                  ¦
+----------------------------------------------------------------------¦
¦Пиперациллин натрия    ¦       2084,9 мг       ¦      4169,9 мг       ¦
¦эквивалентно           ¦                       ¦                      ¦
¦пиперациллину          ¦       2000,0 мг       ¦      4000,0 мг       ¦
+-----------------------+-----------------------+----------------------¦
¦Тазобактам натрия      ¦       268,3 мг,       ¦       536,6 мг       ¦
¦эквивалентно           ¦                       ¦                      ¦
¦тазобактаму            ¦       250,0 мг        ¦       500,0 мг       ¦
+----------------------------------------------------------------------+

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к пиперациллину/тазобактаму микроорганизмами.

Взрослые и дети старше 12 лет:

Инфекции нижних дыхательных путей;

Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные);

Интраабдоминальные инфекции;

Инфекции кожи и мягких тканей;

Септицемия;

Гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде);

Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами);

Инфекции костей и суставов;

Смешанные инфекции (вызванные грамположительными/ грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет:

Интраабдоминальные инфекции;

Инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Повышенная чувствительность к пиперациллину, тазобактаму.

Детский возраст до 2 лет.

Тяжелые кровотечения (в том числе, в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозный колит, детский возраст, беременность, период лактации.

Почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин).

Пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Совместное применение высоких доз антикоагулянтов.

Гипокалиемия.

-Беременность.

Нет достаточных данных о применении комбинации пиперациллина/тазобактама или обоих препаратов отдельно у беременных женщин. Пиперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. Беременным женщинам препарат можно назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

-Период лактации.

Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. При необходимости применения препарата в период лактации необходимо на время лечения прекратить грудное вскармливание.

Внутривенно медленно струйно в течение не менее чем 3-5 минут или капельно в течение 20-30 минут.

Продолжительность лечения определяется тяжестью инфекционного процесса и динамикой клинических и бактериологических показателей.

Взрослые и дети старше 12 лет с нормальной функцией почек

Рекомендуемая доза препарата, которую назначают каждые 8 часов, составляет 4,5 г (4 г пиперациллина/ 0,5 г тазобактама).

Общая суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекции. Суточная доза может достигать 18 г пиперациллина /2,25 г тазобактама, которую разделяют на несколько введений.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет.

При нейтропении:

У больных детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг с лихорадкой, возникшей на фоне нейтропении, доза препарата составляет 90 мг (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама) на килограмм массы тела, которую вводят каждые 6 часов в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг доза соответствует взрослой, и вводят ее в комбинации с аминогликозидами.

При интраабдоминальной инфекции: у детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 112,5 мг/кг препарата (100 мг пиперациллина/12,5 мг тазобактама) каждые 8 часов.

Детям с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек назначают такую же дозу, как взрослым, т.е. 4,5 г препарата (4 г пиперациллина/ 0,5 г тазобактама) каждые 8 часов. Продолжительность лечения составляет от 5 до 14 дней, с учетом того, что введение препарата продолжают в течение, по крайней мере, еще 48 часов после исчезновения клинических признаков инфекции.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей (масса тела >50 кг) при почечной недостаточности

+-----------------------------------------------------------------+
¦Клиренс креатинина  ¦Рекомендуемая доза пиперациллина/тазобактама¦
¦(мл/мин)            ¦                                            ¦
+--------------------+--------------------------------------------¦
¦>40                 ¦Коррекции дозы не требуется                 ¦
+--------------------+--------------------------------------------¦
¦20-40               ¦12 г/1,5 г/сутки 4 г/0,5 г через каждые 8   ¦
¦                    ¦часов                                       ¦
+--------------------+--------------------------------------------¦
¦<20                 ¦8 г/1 г/сутки                               ¦
¦                    ¦4 г/0,5 г каждые 12 часов                   ¦
+-----------------------------------------------------------------+

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8г/1г пиперациллина/тазобактама. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4 часа выводится 30-50% пиперациллина, следует назначать одну дополнительную дозу 2г/0,25г пиперациллина/тазобактама после каждого сеанса диализа.

Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью:

Фармакокинетика пиперациллина/тазобактама у детей с почечной недостаточностью не изучена. Данных о дозах препарата при сочетании почечной недостаточности и нейтропении нет. Для детей 2-12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу следующим образом:

Рекомендуемые дозы препарата для детей (масса тела <50 кг) при почечной недостаточности

+------------------------------------------------------------------+
¦Клиренс креатинина¦Рекомендуемая доза пиперациллина/тазобактама   ¦
+------------------+-----------------------------------------------¦
¦>50 мл/мин        ¦112,5 мг/кг (100 мг пиперациллина /12,5 мг     ¦
¦                  ¦тазобактама) каждые 8 часов                    ¦
+------------------+-----------------------------------------------¦
¦<50 мл/мин        ¦78,75 мг/кг (70 мг пиперациллина /8,75 мг      ¦
¦                  ¦тазобактама) каждые 8 часов                    ¦
+------------------------------------------------------------------+

Такое изменение дозы является лишь ориентировочным. Каждый больной должен находиться под наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки. Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между введением очередной дозы.

Не требуется корректировки дозы при нарушении функции печени.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов коррекция дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

Методы применения и принцип действия:

Рекомендации по приготовлению раствора.

Препарат растворяют в одном из указанных ниже растворителей в соответствии с указанными объемами. Флакон поворачивают круговыми движениями до полного растворения содержимого (при постоянном поворачивании обычно в течение 5-10 мин).

Готовый раствор представляет собой бесцветную или светло-желтую жидкость.

+---------------------------------------------------------+
¦Дозировка/ флакон           ¦Необходимый объем           ¦
¦(пиперациллин/тазобактам)   ¦растворителя                ¦
+----------------------------+----------------------------¦
¦2,25 г (2 г/250 мг)         ¦10 мл                       ¦
+----------------------------+----------------------------¦
¦4.50 г (4 г/500 мг)         ¦20 мл                       ¦
+---------------------------------------------------------+

Растворители, применяемые для растворения, совместимые с препаратом:

0,9% раствор натрия хлорида; стерильная вода для инъекций;

5% раствор декстрозы.

Затем приготовленный раствор должен быть разведен до нужного для внутривенного введения объема (например, от 50 мл до 150 мл) одним из ниже перечисленных совместимых растворителей:

0,9% раствор натрия хлорида;

стерильная вода для инъекций (максимально рекомендованный объем - 50 мл);

5% раствор декстрозы;

6 % солевой раствор декстрана; раствор Хартмана;

Рингера ацетат;

Рингера ацетат/малат; раствор Рингера лактат.

Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 ч после приготовления при хранении при температуре не выше 25 град.С или в течение 48 ч при хранении при температуре от 2 до 8 град.С.

В таблице перечислены побочные эффекты, классифицированные по частоте в соответствии с категориями CIOMS (Совет международных медицинских научных организаций):

Очень часто: больше или равно 10%

Часто: больше или равно 1 % и < 10 %

Нечасто: больше или равно 0,1 % и < 1 %

Редко: больше или равно 0,01 % и < 0,1 %

Очень редко: <0,01%

Частота неизвестна: невозможно оценить частоту встречаемости явления.

+---------------------------------------------------------------+
¦Суперинфекции   ¦Часто       ¦Кандидоз*                        ¦
+----------------+------------+---------------------------------¦
¦Органы          ¦Часто       ¦Тромбоцитопения, анемия*,        ¦
¦кроветворения   ¦            ¦положительная прямая проба       ¦
¦                ¦            ¦Кумбса, увеличение частичного    ¦
¦                ¦            ¦тромбопластинового времени       ¦
¦                +------------+---------------------------------¦
¦                ¦Нечасто     ¦Лейкопения, увеличение           ¦
¦                ¦            ¦протромбинового времени          ¦
¦                +------------+---------------------------------¦
¦                ¦Редко       ¦Агранулоцитоз, носовое           ¦
¦                ¦            ¦кровотечение                     ¦
¦                +------------+---------------------------------¦
¦                ¦Частота     ¦Панцитопения*, нейтропения,      ¦
¦                ¦неизвестна  ¦пурпура, увеличение времени      ¦
¦                ¦            ¦кровотечения, гемолитическая     ¦
¦                ¦            ¦анемия*, эозинофилия*,           ¦
¦                ¦            ¦тромбоцитоз*                     ¦
+----------------+------------+---------------------------------¦
¦Иммунная система¦Частота     ¦Анафилактоидная реакция*,        ¦
¦                ¦неизвестна  ¦анафилактическая реакция*,       ¦
¦                ¦            ¦анафилактоидный шок*,            ¦
¦                ¦            ¦анафилактический шок*,           ¦
¦                ¦            ¦гиперчувствительность*           ¦
+----------------+------------+---------------------------------¦
¦Обмен веществ   ¦Часто       ¦Гипоальбуминемия, гипопротеинемия¦
¦                +------------+---------------------------------¦
¦                ¦Нечасто     ¦Гипокалиемия, гипогликемия       ¦
+----------------+------------+---------------------------------¦
¦Нервная система ¦Часто       ¦Головная боль, бессонница        ¦
¦                +------------+---------------------------------¦
¦                ¦Редко       ¦Судороги                         ¦
+----------------+------------+---------------------------------¦
¦Сердечно-сосуди-¦Нечасто     ¦Снижение артериального давления, ¦
¦стая система    ¦            ¦флебит, тромбофлебит, "приливы"  ¦
¦                ¦            ¦крови к коже лица                ¦
+----------------+------------+---------------------------------¦
¦Желудочно-кишеч-¦Очень часто ¦Диарея                           ¦
¦ный тракт       +------------+---------------------------------¦
¦                ¦Часто       ¦Боль в животе, тошнота, рвота,   ¦
¦                ¦            ¦запор, диспепсия                 ¦
¦                +------------+---------------------------------¦
¦                ¦Редко       ¦Псевдомембранозный колит,        ¦
¦                ¦            ¦стоматит                         ¦
+----------------+------------+---------------------------------¦
¦Гепатобилиарная ¦Часто       ¦Повышение активности "печеночных"¦
¦система         ¦            ¦трансаминаз                      ¦
¦                ¦            ¦(аланинамииотрансферазы (АЛТ),   ¦
¦                ¦            ¦аспартатаминотрансферазы (ACT)), ¦
¦                ¦            ¦повышение активности щелочной    ¦
¦                ¦            ¦фосфатазы                        ¦
¦                +------------+---------------------------------¦
¦                ¦Нечасто     ¦Г ипербилирубинемия              ¦
¦                +------------+---------------------------------¦
¦                ¦Частота     ¦Гепатит*, желтуха, повышение     ¦
¦                ¦неизвестна  ¦активности                       ¦
¦                ¦            ¦гаммаглутамилтрансферазы         ¦
+----------------+------------+---------------------------------¦
¦Кожа и подкожная¦Часто       ¦Сыпь, кожный зуд                 ¦
¦клетчатка       +------------+---------------------------------¦
¦                ¦Нечасто     ¦Полиморфная экссудативная        ¦
¦                ¦            ¦эритема*, крапивница,            ¦
¦                ¦            ¦макулопапулезная сыпь*           ¦
¦                +------------+---------------------------------¦
¦                ¦Редко       ¦Токсический эпидермальный        ¦
¦                ¦            ¦некролиз *                       ¦
¦                +------------+---------------------------------¦
¦                ¦Частота     ¦Синдром Стивенса-Джонсона*,      ¦
¦                ¦неизвестна  ¦буллезный дерматит               ¦
+----------------+------------+---------------------------------¦
¦Костно- мышечная¦Редко       ¦Артралгия, миалгия               ¦
¦система         ¦            ¦                                 ¦
+----------------+------------+---------------------------------¦
¦Почки и         ¦Часто       ¦Повышение концентрации           ¦
¦мочевыводящая   ¦            ¦креатинина, мочевины в сыворотке ¦
¦система         ¦            ¦крови                            ¦
¦                +------------+---------------------------------¦
¦                ¦Частота     ¦Почечная недостаточность,        ¦
¦                ¦неизвестна  ¦тубулоинтерстициальный нефрит*   ¦
+----------------+------------+---------------------------------¦
¦Прочие          ¦Часто       ¦Повышение температуры тела,      ¦
¦                ¦            ¦местные реакции (покраснение,    ¦
¦                ¦            ¦уплотнение в месте введения)     ¦
¦                +------------+---------------------------------¦
¦                ¦Нечасто     ¦Озноб                            ¦
+---------------------------------------------------------------+

* побочные эффекты, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.

Перед началом лечения следует подробно опросить пациента, чтобы выявить возможные реакции повышенной чувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие аллергены. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения препарата и назначения эпинефрина (адреналина) и проведения других экстренных мероприятий.

У пациентов, принимающих препарат Тациллин Дж, отмечались случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. В случае появления сыпи, пациентов необходимо тщательно наблюдать и в случае прогрессирования симптомов, следует прекратить прием препарата.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, длительной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение препарата Тациллин Дж и назначить соответствующую терапию (например, метронидазол, ванкомицин перорально). Препараты, ингибирующие перистальтику кишечника, противопоказаны.

При лечении препаратом Тациллин Дж, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует скорректировать с учетом степени нарушения функции почек.

В ряде случаев (чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить лечение препаратом и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения препаратом Тациллин Дж. Следует тщательно наблюдать пациентов во время терапии. В случае развития суперинфекции следует принять адекватные меры.

Как и при применении других препаратов пенициллинового ряда, на фоне терапии препаратом Тациллин Дж возможно развитие неврологических осложнений, проявляющихся судорогами. Данные реакции чаще всего отмечаются при применении препарата в высоких дозах, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Данный препарат содержит 2,79 мЭкв. (64 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия в организм пациентов. У пациентов, страдающих гипокалиемией или получающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения препаратом Тациллин Дж может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Исследования влияния препарата на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились.

При появлении нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы (судороги) следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Симптомами передозировки являются тошнота, рвота, диарея, повышенная нервно- мышечная возбудимость и судороги. В зависимости от клинических проявлений назначается симптоматическое лечение. Для снижения высоких концентраций пиперациллина или тазобактама в сыворотке может быть назначен гемодиализ.

Совместное применение препарата с пробенецидом увеличивает периоды полувыведения и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако максимальные концентрации в плазме обоих препаратов остаются без изменения.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между препаратом Тациллин Дживанкомицином.

Пиперациллин в том числе и при совместном применении с тазобактамом не оказывал значимого влияния на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохранной функцией почек, так и у пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции почек. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также значимо не изменялась при применении тобрамицина.

Одновременное применение препарата Тациллин Дж и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном применении с препаратом Тациллин Дж гепарина, непрямых антикоагулянтов или других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови). Влияние на результаты лабораторных и других диагностических исследований.

Во время применения препарата Тациллин Дж возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому, рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы.

Имеются данные, что у пациентов, получающих препарат Тациллин Дж, возможны ложноположительные результаты теста на галактоманнан, производимого тест-системами компании Био-Рад (Platelia Aspergillus ИФА). Сообщалось о перекрестных реакциях с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами при применении теста Platelia Aspergillus.

Таким образом, у пациентов, получающих тазобактам и пиперациллин, следует критически относиться к положительным результатам теста на галактоманнан и перепроверять с помощью других диагностических методов.

Совместное применение с аминогликозидами

При смешивании растворов препарата Тациллин Дж и аминогликозидов возможна их инактивация, поэтому эти препараты рекомендуется вводить раздельно. Наиболее предпочтительно введение пиперациллина/тазобактама и аминогликозидов разграничить по времени. Растворы препарата Тациллин Дж и аминогликозидов должны готовиться раздельно. Доза аминогликозида зависит от веса, характера инфекции (серьезная или жизнеугрожающая) и функции почек (клиренс креатинина). Для введения нужно использовать только V-образный катетер. При соблюдении всех вышеперечисленных условий, препарат можно вводить с помощью V-образный катетера только с указанными в таблице аминогликозидами:

+--------------------------------------------------------------------------+
¦Аминоглико- ¦Тациллин Дж,¦Тациллин Дж, ¦Аминоглико- ¦Совместимый          ¦
¦зид         ¦доза        ¦объем        ¦зид         ¦растворитель         ¦
¦            ¦            ¦растворителя ¦концентрация¦                     ¦
¦            ¦            ¦(мл)         ¦* (мг/мл)   ¦                     ¦
+------------+------------+-------------+------------+---------------------¦
¦Амикацин    ¦2г+0,25г,   ¦50, 150      ¦1,75-7,5    ¦0,9% раствор натрия  ¦
¦            ¦4г+0,5 г    ¦             ¦            ¦хлорида или          ¦
¦            ¦            ¦             ¦            ¦5% раствор декстрозы ¦
+------------+------------+-------------+------------+---------------------¦
¦Гентамицин  ¦2г+0,25г,   ¦50, 150      ¦0,7-3,32    ¦0,9% раствор натрия  ¦
¦            ¦4г+0,5 г    ¦             ¦            ¦хлорида или          ¦
¦            ¦            ¦             ¦            ¦5% раствор декстрозы ¦
+--------------------------------------------------------------------------+

Препарат не следует использовать совместно с растворами, содержащими бикарбонат натрия и добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

Тациллин Дж (стерильный пиперациллин и тазобактам) представляет собой антибактериальный комбинированный препарат, состоящий из полусинтетического антибиотика пиперациллина натрия и ингибитора бета-лактамазы тазобактама натрия, предназначенный для внутривенного введения. Таким образом, тазобактам и пиперациллин сочетают в себе свойства антибактериального препарата широкого спектра действия и ингибитора бета-лактамазы.

Пиперациллин проявляет бактерицидную активность, которая является результатом ингибирования образования перегородки при делении клеток и синтеза клеточной стенки.

Пиперациллин и другие (бета-лактамные антибиотики блокируют терминальную стадию транспептидации биосинтеза пептидогликанов клеточной стенки у чувствительных микроорганизмов посредством взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) - бактериальными ферментами, которые осуществляют данную реакцию. В экспериментах in vitro пиперациллин проявляет активность в отношении различных грамположительных и грам отрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Пиперациллин обладает сниженной активностью в отношении бактерий, обладающих определенными ферментами семейства бета-лактамаз, которые химически инактивируют пиперациллин и другие бета-лактамные антибиотики. Тазобактам, который обладает собственной очень низкой антибактериальной активностью в связи с низкой аффинностью к ПСБ, способствует восстановлению или усилению действия пиперациллина в отношении многих резистентных микроорганизмов. Тазобактам является мощным ингибитором многих бета-лактамаз класса А (пенициллиназ, цефалоспориназ и ферментов с расширенным спектром активности). Он обладает непостоянной активностью в отношении карбапенемаз класса А и бета-лактамаз класса D. Тазобактам практически неактивен в отношении большинства цефалоспориназ класса С и металлобеталактамаз класса В.

Две особенности тазобактама и пиперациллина лежат в основе повышенной активности в отношении некоторых микроорганизмов, обладающих бета-лактамазами, которые при их оценке в качестве ферментных препаратов в меньшей степени ингибировались тазобактамом и другими ингибиторами: тазобактам не индуцирует хромосомоопосредованную продукцию бета-лактамаз в концентрации, которая достигается при использовании рекомендуемых режимов дозирования, а пиперациллин относительно устойчив к действию ряда бета-лактамаз.

Так же, как и другие бета-лактамные антибиотики, пиперациллин в комбинации с тазобактамом или без такового демонстрирует зависимую во времени бактерицидную активность в отношении чувствительных микроорганизмов.

Механизмы развития резистентности:

Существует три основных механизма развития резистентности к бета-лактамным антибактериальным препаратам: изменения целевых пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), приводящие к снижению сродства к антибиотикам; разрушение антибиотиков бактериальными бета-лактамазами, а также низкая внутриклеточная концентрация антибиотиков в связи со снижением их захвата либо активным транспортом антибиотиков из клеток.

У грамположительных бактерий основным механизмом резистентности к бета-лактамным антибактериальным препаратам, в том числе к тазобактаму и пиперациллину, является изменение ПСБ. Этот механизм лежит в основе устойчивости к метициллину, развивающейся у стафилококков, и устойчивости к пенициллину у Streptococcus pneumoniae, а также у Streptococcus spp. группы Viridans. Резистентность, обусловленная изменениями ПСБ, также развивается у грамотрицательных штаммов со сложными питательными потребностями, таких как Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae. Комбинация пиперациллина/тазобактама не активна в отношении штаммов, у которых резистентность к Р-лактамным антибактериальным препаратам определяется изменениями ПСБ. Как было указано выше, существуют некоторые бета-лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом.

Спектр антибактериальной активности:

Комбинация тазобактама и пиперациллина продемонстрировала активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как в экспериментах in vitro, так и при клинических инфекциях, являющихся показаниями к применению.

Аэробные и факультативные анаэробные грамноложительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы)

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Acinetohacter baumanii Escherichia coli

Haemophilus influenzae (исключая р-лактамаза-негативные, ампициллин-резистентные штаммы)

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa (применяется в комбинации с аминогликозидами, к которым чувствителен штамм)

Грамотрицательные анаэробы:

Группа Вact eroides fragilis (В. fragilis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron и В. vulgatus)

В экспериментах in vitro были получены следующие данные, однако их клиническая значимость неизвестна.

Не менее чем и отношении 90 % следующих микроорганизмов минимальная подавляющая концентрация (МПК) in vitro менее или равна пороговому значению чувствительности к тазобактаму и пиперациллину. Однако безопасность н эффективность тазобактама и пиперациллина при применении с целью лечения клинических инфекций, вызванных данными бактериями, в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях не установлена.

Аэробные и факультативные анаэробные грамноложителъные микроорганизмы:

Enterococcus faecalis (только ампициллин- или пенициллин-чувствительные штаммы) Staphylococcus epidermidis (только метициллин-чувствительные штаммы)

Streptococcus agalactiae *

Streptococcus pneumoniae * (только пенициллин-чувствительные штаммы)

Streptococcus pyogenes *

Streptococcus spp. группа Viridans *

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Citrobacter koseri

Moraxella catarrhalis

Morganella morgana

Neisseria gonorrhoeae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Providencia stuartii

Providencia rettgeri

Salmonella enterica

Грамположителъные анаэробы:

Clostridium perfringens

Грамотрицательные анаэробы:

Bacteroides distasonis Prevotella melaninogenica

* - не продуцируют (бета-лактамазы и в связи с этим являются чувствительными только к пиперациллину.

Средние значения концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме в равновесном состоянии представлены в таблицах 1-2. Максимальные концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения внутривенного введения. Концентрация пиперациллина, введенного в комбинации с тазобактамом, сходна с таковой при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерапии.

Таблица 1

Значения равновесных концентраций в плазме у взрослых после пятиминутного внутривенного введения пиперациллина/тазобактама Концентрации пиперациллина в плазме (мкг/мл)

+-----------------------------------------------------------------------+
¦Доза                     ¦5* мин  ¦30 мин¦1 ч    ¦2ч    ¦3ч    ¦4ч     ¦
¦пиперациллина/тазобактама¦        ¦      ¦       ¦      ¦      ¦       ¦
+-------------------------+--------+------+-------+------+------+-------¦
¦2г/250м г                ¦237     ¦76    ¦38     ¦13    ¦6     ¦3      ¦
+-------------------------+--------+------+-------+------+------+-------¦
¦4г/500мг                 ¦364     ¦165   ¦92     ¦37    ¦16    ¦7      ¦
+-----------------------------------------------------------------------+

Концентрации тазобактама в плазме (мкг/мл)

+-----------------------------------------------------------------------+
¦Доза                     ¦5* мин  ¦30 мин¦1 ч    ¦2ч    ¦Зч     ¦4ч    ¦
¦пиперациллина/тазобактама¦        ¦      ¦       ¦      ¦       ¦      ¦
+-------------------------+--------+------+-------+------+-------+------¦
¦2г/250мг                 ¦23.4    ¦8.0   ¦4.5    ¦1.7   ¦0.9    ¦0.7   ¦
+-------------------------+--------+------+-------+------+-------+------¦
¦4г/500мг                 ¦34.3    ¦17.9  ¦10.8   ¦4.8   ¦2.0    ¦0.9   ¦
+-----------------------------------------------------------------------+

* Окончание 5 минутного введения

Таблица 2

Значения равновесных концентраций в плазме у взрослых после тридцатиминутного внутривенного введения пиперациллина/тазобактама

Концентрации пиперациллина в плазме (мкг/мл)

+------------------------------------------------------------------------+
¦Доза                      ¦30* мин¦1 ч   ¦1.5ч   ¦2ч    ¦3ч     ¦4ч     ¦
¦пиперациллина/тазобактама ¦       ¦      ¦       ¦      ¦       ¦       ¦
+--------------------------+-------+------+-------+------+-------+-------¦
¦2г/250мг                  ¦134    ¦57    ¦29     ¦17    ¦5      ¦2      ¦
+--------------------------+-------+------+-------+------+-------+-------¦
¦4г/500мг                  ¦298    ¦141   ¦87     ¦47    ¦16     ¦7      ¦
+------------------------------------------------------------------------+

Концентрации тазобактама в плазме (мкг/мл)

+------------------------------------------------------------------------+
¦Доза                      ¦30* мин¦1 ч   ¦1.5 ч  ¦2ч    ¦Зч     ¦4ч     ¦
¦пиперациллина/тазобактама ¦       ¦      ¦       ¦      ¦       ¦       ¦
+--------------------------+-------+------+-------+------+-------+-------¦
¦2г/250мг                  ¦14.8   ¦7.2   ¦4.2    ¦2.6   ¦1.1    ¦0.7    ¦
+--------------------------+-------+------+-------+------+-------+-------¦
¦4г/500мг                  ¦33.8   ¦17.3  ¦11.7   ¦6.8   ¦2.8    ¦1.3    ¦
+------------------------------------------------------------------------+

* Окончание 30 минутного введения

При увеличении дозы комбинации пиперациллин 2 г/тазобактам 250 мг до 4 г/500 мг, соответственно, наблюдается непропорциональное увеличение (приблизительно на 28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Связывание с белками плазмы как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30%, при этом присутствие тазобактама не влияет на этот параметр пиперациллина, а присутствие пиперациллина - тазобактама.

Пиперациллин и тазобактам широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в том числе, в слизистой оболочке кишечника, желчном пузыре, легких, желчи, женских половых органах (матке, яичниках и фаллопиевых трубах) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме.

Данных о проникновении через гематоэнцефалический барьер нет.

Биотрансформация

В результате метаболизма пиперациллин превращается в обладающее низкой активностью дезэтиловое производное; тазобактам - в неактивный метаболит.

Выведение

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68 % введенной дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80 % введенной дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболитов. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также экскретируются с желчью.

После введения однократной и повторных доз препарата здоровым испытуемым период полувыведения пиперациллина и тазобактама из плазмы составляет от 0,7 до 1,2 часов и не зависит от дозы препарата или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина период полувыведения пиперациллина и тазобактама удлиняется. Тазобактам не влияет на фармакокинетику пиперациллина, Пиперациллин снижает скорость выведения тазобактама.

Нарушение функции почек

По мере снижения клиренса креатинина периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении клиренса креатинина ниже 20 мл/мин периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек возрастают в 2 и 4 раза, соответственно.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится, соответственно, около 6 и 21% пиперациллина и тазобактама, причем 18% тазобактама выводится в форме его метаболита.

Нарушение функции печени

Хотя у пациентов с нарушением функции печени периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются (на 25 % и 18 %, соответственно), коррекции дозы не требуется.

3 года. Не применять после истечения срока годности.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.